Komplementsystemet
Komplementsystemet (1) – (3) er et av kroppens kaskadesystemer og består av flere titalls proteiner (fig 1). Den ene delen av systemet består av en rekke plasmaproteiner som aktiveres i en bestemt rekkefølge og danner aktiveringsprodukter med ulike funksjoner. Den andre delen er membranproteiner som fungerer som reseptorer for aktiveringsproduktene. En lang rekke av proteinene er reguleringsproteiner som sørger for å holde systemet under kontroll, hvorav faktor H (FH) er av vesentlig betydning.
Det er tre hovedveier for aktivering.
Klassisk aktivering. Her binder C1q antistoffer eller andre molekyler, for eksempel C-reaktivt protein, som er bundet på en overflate. Dette fører til aktivering av C1r og C1s, som igjen aktiverer C4 og C2 med påfølgende aktivering av C3, som da spaltes i C3a og C3b. C3a har både pro- og antiinflammatoriske effekter, mens C3b er et viktig opsonin ved å binde kovalent til en overflate.
Lektinaktivering. Dette skjer når for eksempel mannosebindende lektin (MBL) eller fikoliner reagerer med mikrober eller skadet vev, men også når naturlig forekommende IgM-antistoffer reagerer med kroppsegne strukturer. Dette aktiverer mannoseassosierte serinproteaser (MASP1 og MASP2), som er analoger til C1r og C1s i klassisk vei og som igjen aktiverer C4. Videre er aktiveringen lik den som skjer i klassisk vei. C1-inhibitor (C1-INH) og C4b-bindende protein (C4BP) er viktige regulatorer av både klassisk aktivering og lektinaktivering.
Alternativ aktivering. Dette skjer under fysiologiske forhold ved spontan hydrolyse av C3-molekylet, som imidlertid holdes under kontroll av faktor I (FI) og faktor H (FH). Under ufysiologiske forhold, for eksempel ved blodets kontakt med en fremmed overflate, forrykkes denne likevekten og alternativ vei forsterker aktiveringen ved hjelp av faktor B (FB), faktor D (FD) og properdin (FP). C5 spaltes til C5a og C5b. C5a er et meget potent peptid, med en rekke effekter i den inflammatoriske prosessen. C5b reagerer med C6, C7, C8 og C9 og danner det terminale C5b-9 komplementkompleks (TCC), som finnes i en membranbundet form som kan gi lyse, spesielt av Neisseria-bakterier og røde blodceller, og i en løselig form (sC5b-9) som kan måles i plasma og er en markør for komplementaktivering. sC5b-9 binder regulatorene vitronectin (VN) og clusterin (CL) som gjør at dette komplekset forblir i flytende form.
På overflaten av kroppens celler finnes det en rekke komplementreseptorer. Disse er av tre ulike kategorier. Noen gir cellene signaler som aktiverer dem, for eksempel C5a-reseptorer, som stimuleres til inflammatorisk respons av det biologisk aktive C5a-peptidet. Andre er fagocytosereseptorer (f.eks. CR3; CD11b/CD18), mens den tredje gruppen har en viktig funksjon i å beskytte cellene mot angrep fra eget komplement.
Den overordnede funksjonen til komplement er nettopp å utløse en inflammatorisk reaksjon som ledd i bekjempelsen av mikrober (infeksiøst betinget inflammasjon) og i vevsregenerering etter skade uten at mikrober er til stede (steril inflammasjon). Aktiveringen er underlagt meget streng kontroll ved hjelp av regulatorer både i væskefasen og på celleoverflaten for å unngå at systemet skal aktiveres uhensiktsmessig og gi vevsskade og sykdom. Reseptorene CR1, MCP/CD46 og DAF/CD55 er viktige hemmere på C3-nivå, mens CD59 hemmer inkorporering av C5b-9 i membranen. Pasienter med paroksystisk nattlig hemoglobinuri (PNH) mangler DAF- og CD59-reseptor på celleoverflaten, og de røde blodcellene lyseres da av komplement (fig 2).