Diskusjon
I vår studie hadde nåværende brukere av hormonbehandling 2 – 3 ganger økt risiko for brystkreft sammenliknet med aldri-brukere. Dette var i samsvar med den tidligere Kvinner og kreft-studien. Risikoen var høyest ved bruk av kombinasjonsbehandling utover fem år. Prevalens av bruk var halvert fra 2002 til 2008 og tilskrivbar risiko redusert tilsvarende fra 27 % til 16,6 %. Dette innebærer likevel at 232 brystkrefttilfeller årlig i denne aldersgruppen kunne tilskrives hormonbruk. Til sammenlikning har European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) samlet en kohort av postmenopausale kvinner fra ulike europeiske land, som alle ble fulgt opp for brystkreft. Man fant at nåværende bruk av østrogen og kombinasjonspreparater ga økt relativ risiko, hhv. 1,42 og 1,77 (13).
Gjennomsnittlig tid fra utfylt spørreskjema til diagnose var i vår studie under to år. Det er en svakhet at kontrollgruppen ikke har lengre oppfølgingstid, fordi noen kan utvikle kreft senere. Hormonbehandling kan ha en vekstfremmende effekt på kreftceller (14). Det kan være årsaken til at hormonbrukerne får diagnosen tidligere. Vår studie gir derfor ikke i seg selv grunnlag for å si at bruk av hormonpreparater gir økt livstidsrisiko for brystkreft. Imidlertid anses substitusjonsbehandling med hormoner etter overgangsalder som en kjent risikofaktor (15), og kombinasjonen østrogen-progestagen er av International Agency for Research on Cancer (IARC) klassifisert som et karsinogen for brystkreft (16).
Studien er en nøstet pasient-kontroll-studie, der eksposisjonsopplysningene er hentet inn forut for kreftdiagnosen. Hukommelsesskjevhet er derfor lite relevant. Vi har ikke tatt hensyn til at kvinnene kan ha endret type preparat underveis i behandlingen. Ekstern validering av Kvinner og kreft-kohorten har vist at det foreligger få kilder til seleksjonsskjevhet som hindrer generalisering av resultatene til den kvinnelige norske befolkningen eller som umuliggjør beregning av tilskrivbar risiko (17).
Vi valgte å ta med pasienter som hadde fått påvist carcinoma in situ. Invasiv brystkreft og duktalt carcinoma in situ ser ut til å ha samme risikofaktorer og mekanisme for utvikling (18) – (20). Analyseresultatene endret seg kun ubetydelig når vi ekskluderte kvinner med cancer in situ.
Studier fra flere land viser at nedgangen i bruk av hormonbehandling følges av en nedgang i brystkreftinsidens (21). Data fra US Surveillance, Epidemiology and End Results Program viste en nedgang i insidens fra 1999 – 2003 for dem over 45 år, overensstemmende med metningen i mammografiscreening. En skarp nedgang ble observert i perioden 2002 – 03 for østrogenreseptorpositive tumorer hos kvinner 50 – 69 år, noe som kan skyldes nedgangen i bruk av hormonbehandling (22).
I Norge økte brystkreftinsidensen i 1990-årene, for så å flate ut og falle svakt etter 2002 (fig 1). Innføringen av det norske mammografiprogrammet førte til at flere tumorer i stadium 1 ble oppdaget, særlig hos kvinner i alderen 50 – 69 år (23). Insidensøkningen kan likevel ikke alene forklares som en effekt av selve screeningen (24). En ny norsk studie har vist at endringene i insidens kan tilskrives mammografiscreening og hormonbehandling i nesten like stor grad (25). Hormonbehandling har sammenheng med økt vevstetthet i brystene (26). Kvinner som brukte eller nylig hadde brukt hormonbehandling hadde signifikant høyere gjennomsnittlig tetthet. Bruk av kombinasjonspreparater og langvarig bruk ga høyest tetthet. Økt mammografitetthet er en uavhengig risikofaktor for brystkreft (27), og kan også gi falskt negative mammografifunn (28). Mammografi som test blir derfor dårligere hos hormonbrukere.
Gjennomsnittlig brukslengde hos våre kvinner var nær ti år. Det er bekymringsfullt at eldre kvinner bruker hormonbehandling og at de forblir brukere, når vi vet at alder er en viktig risikofaktor og at risikoen for brystkreft øker for hvert år med hormonbehandling.
Ifølge en studie med data fra 2004 om norske allmennlegers holdninger til østrogenbehandling til kvinner i og etter overgangsalder var allmennleger flest kjent med effekter og bivirkninger. Hetetokter var viktigste indikasjon, og tidligere brystkreft og brystkreft hos førstegradsslektninger var kontraindikasjoner for behandling. Behandlingsvarighet var lenger enn det som er anbefalt. Studien indikerte for øvrig at kvinnelige leger var bedre faglig oppdatert, oftere hadde en regel for behandlingsvarighet og behandlet i kortere tid (29). Studien viste også at norske leger var blitt mer restriktive i sin forskrivningspraksis, men anbefalinger om bruk varierte. Flere ville anbefale hormonbehandling ved lette, mindre plagsomme hetetokter dersom kvinnen enten hadde blødningsforstyrrelser eller følte seg nedfor, hadde aldersforandringer i huden og ikke var tilfreds med samlivet. De fleste ville verken anbefale eller fraråde behandling med utgangspunkt i forelagte kasuistikker. Jo eldre legene var, jo større var tendensen til å ville anbefale bruk (30).
Gjeldende retningslinjer sier at behandling med hormoner er aktuelt når kvinnens plager er uttalte og fører til redusert livskvalitet, alternativ behandling ikke har hatt effekt samt at fordelene veier opp for ulempene av behandling (31, 32). Før hormonbehandling igangsettes skal det foretas en individuell vurdering, med en grundig anamnese som vektlegger kvinnens disposisjon for hormonsensitive kreftformer og hjerte- og karsykdom. Norsk gynekologisk forening har listet opp kontraindikasjoner for behandling (33). Andre risikofaktorer, som høy alder, sen menopause, overvekt, sen fødsel eller nulliparitet og høyt alkoholforbruk, mener vi bør tas med i vurderingen. Ifølge Legemiddelverket skal behandlingen revurderes årlig. Etter 2 – 3 år skal kvinnen nøye informeres om uheldige sideeffekter og «sammen med den behandlende lege gjøre en avveining mellom behovet for behandling og risikoen». Hormonbehandling skal ikke brukes ved blødningsforstyrrelser (31).
Tibolon er en vevsspesifikk regulator med østrogen og androgen effekt og er det nyeste av hormonpreparatene som bedrer klimakterielle symptomer og forebygger osteoporose. Tibolon reduserer nivået av aktivt østrogen i brystvev og brystkreftceller og er vist å ha liten effekt på celleproliferasjon og brystvevstetthet (34). Dermed skulle man forvente at bruk av tibolon var mer gunstig. Enkelte mindre studier har vist at tibolon reduserer risikoen for brystkreft (35), men store observasjonsstudier har vist det motsatte. Både i The Million Women og i EPIC-studien fant man økt risiko ved nåværende bruk av tibolon, henholdsvis RR 1,45 (1,25 – 1,67) og RR 1,95 (1,43 – 2,65) (7). Før vi har større studier og mer kunnskap om langtidseffektene kan vi derfor ikke anbefale overgang til tibolon.