Die lokale Freisetzung von IGF-I und TGF-b1 aus einer biodegradierbaren Poly(D,L-Lactid) Beschichtung von Implantaten beschleunigt die Frakturheilung

Zusammenfassung.

In zahlreichen in vitro und in vivo Studien konnte eine osteoinduktive Wirkung von Wachstumsfaktoren, wie IGF-I oder TGF-β1 nachgewiesen werden. Die lokale Applikation der Faktoren für einen therapeutischen Einsatz bei der Frakturheilung stellt jedoch ein Problem dar. Die kontinuierliche Freisetzung von Wachstumsfaktoren aus einer biodegradierbaren Beschichtung von Implantaten könnte die Frakturheilung lokal stimulieren. Das beschichtete Osteosynthesematerial würde einerseits die Fraktur stabilisieren und gleichzeitig als „Carrier“ für die lokale Freisetzung von Wirksubstanzen dienen. Vorversuche zeigten eine hohe mechanische Stabilität einer 10 μm dünnen Poly(D,L-Lactid)-Beschichtung (PDLLA) auf Metalloberflächen, die einer intramedullären Implantation zu 96 % standhielt. Nach einem initialen Peak wurden 80 % der eingearbeiteten Wachstumsfaktoren IGF-I und TGF-β1 kontinuierlich über einen Zeitraum von 42 Tagen aus der Beschichtung freigesetzt. An einem Rattenmodell wurde der Effekt der PDLLA-Beschichtung und der eingearbeiteten Wachstumsfaktoren auf die Frakturheilung untersucht. Eine Fraktur der rechten Tibia von 5 Monate alten weiblichen Sprague Dawley Ratten wurde mit beschichteten versus unbeschichteten Titan-Kirschner-Drähten stabilisiert. Es folgten radiologische Verlaufsuntersuchungen und die Analyse von Serumparametern. Das Körpergewicht und die Körpertemperatur wurden gemessen, um systemische unerwünschte Wirkungen zu erfassen. Nach 42 Tagen wurden die Knochen biomechanisch torsional getestet sowie histologisch und histomorphometrisch untersucht. Die Ergebnisse zeigten in der mit Wachstumsfaktoren behandelten Gruppe nach 42 Tagen in der radiologischen Untersuchung eine komplett durchbaute Fraktur, ein signifikant höheres maximales Drehmoment und eine signifikant höhere Torsionssteifigkeit in der biomechnischen Testung sowie histologisch ein fortgeschrittenes Remodeling im Vergleich zu den Kontrollgruppen. Die PDLLA-Beschichtung alleine, ohne eingearbeitete Wachstumsfaktoren, zeigte bereits einen positiven Effekt auf die Frakturheilung. Die Untersuchung der Serumparameter, des systemischen IGF-I und dessen Bindungsproteine sowie des Körpergewichts und der Körpertemperatur ergaben keine Unterschiede in den Gruppen. Die Untersuchungen belegen, daß die lokale Freisetzung von IGF-I und TGF-β1 aus einer biodegradierbaren PDLLA Beschichtung von Implantaten die Frakturheilung signifikant beschleunigt, wobei keine unerwünschten Wirkungen beobachtet werden konnten.

Abstract.

In vitro and in vivo studies have demonstrated an osteoinductive effect of growth factors like IGF-I and TGF-β1. However, for therapeutic use in fracture treatment, the local application of these bioactive molecules is still an unsolved problem. The controlled release of growth factors from a biodegradable coating of osteosynthetic implants could stimulate fracture healing locally. Coated implants could stabilise the fracture and work as a local drug delivery system. Previous studies demonstrated a high mechanical stability of a thin 10 μm poly(D,L-lactide) (PDLLA) coating on metallic implants that withstands even an intramedullary insertion process. After an initial peak, 80 % of incorporated growth factors IGF-I and TGF-β1 were continuously released within 42 days. The effect of locally applied IGF-I and TGF-β1 from a biodegradable PDLLA coating of intramedullary implants on fracture healing were investigated in a rat model. A fracture of the right tibia of 5-month-old female Sprague-Dawley rats was stabilised with coated versus uncoated titanium K-wires. X-ray examinations and blood analysis were performed, body weight and body temperature monitored throughout the experimental period. After 42 days both tibiae were dissected for mechanical torsional testing and histomorphometric analyses. The results demonstrate a nearly completely consolidated fracture in the X-ray examinations, a significant higher maximum load and torsional stiffness in the biomechanical tests and a progressed remodeling in the histological and histomorphometric analyses after 42 days in the group treated with growth factors compared to the controls. Interestingly, the PDLLA coating itself had a positive effect on fracture healing even without incorporated growth factors. No systemic change of serum parameters including IGF-I and IGF binding proteins and no differences in body weight and body temperature were seen in any group. These findings suggest that the local application of growth factors from a biodegradable poly(D,L-lactide) coating of osteosynthetic implants accelerates fracture healing significantly without systemic side effects.