Molekulare Wirkungsmechanismen von Gold bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis – ein Update

Zusammenfassung

Vor 90 Jahren wurde Gold erstmals von Robert Koch in der Annahme einer mykobakteriellen Verursachung der rheumatoiden Arthritis in Analogie zur Tuberkulose intravenös als Zyan-Gold-Verbindung eingesetzt. Schnell wurde klar, dass diese ursprüngliche Rationale nicht für die positiven Wirkungen von Gold verantwortlich ist, und seit dieser Zeit bemühen sich die Wissenschaftler um die Aufklärung des Wirkungsmechanismus von Gold in der Therapie rheumatischer Erkrankungen. Nahezu in jedem Bereich des Immunsystems wurden inhibierende Wirkungen des Goldes nachgewiesen, wobei unklar ist, ob es einen gemeinsamen Nenner dieser Wirkungen gibt oder aber ob Goldverbindungen parallele Wirkungsmechanismen beinhalten, die unabhängig voneinander aktiv sind. Jedoch erscheint auch anhand jüngster Studien die Reaktivität von Goldverbindungen mit Thiol-Gruppen ein entscheidender Faktor zu sein. Bei der Analyse der Wirkungen von Gold auf die unterschiedlichen Phasen der Immunreaktion spielt vermutlich Gold gleich am Anfang, nämlich bei der Aufnahme von Antigenen in antigenpräsentierende Zellen eine wesentliche Rolle. So wird Gold insbesondere von Makrophagen aufgenommen und lagert sich dort in den Lysosomen der Makrophagen ab. Hier entstehen die sog. Aureosomen, wobei Gold I nach Loslösung von seinem Trägermolekül die Antigenprozessierung hemmt. Hier spielen insbesondere Peptidantigene eine wichtige Rolle, die schwefelhaltige Aminosäuren beinhalten, wie Cystein und Methionin, so dass die T-Zell-Erkennung solcher Peptide gehemmt wird. Auch auf der molekularen Ebene konnte zwischenzeitlich gezeigt werden, dass Gold die NF-Kappa B-Bindungsaktivität unterdrückt sowie die Aktivierung der I-Kappa B-Kinase behindert. Vermutlich durch diesen Mechanismus kommt es anschließend zu einer verminderten Produktion pro-inflammatorischer Enzyme, insbesondere von TNF-α, Interleukin-1 und Interleukin-6. Auf der nachfolgenden T-Zell-Ebene führt Gold vermutlich über eine Hochregulation der mRNA für Interleukin-4 zu einer Verschiebung der T-Zell-Subpopulationen in Richtung Th2. Zudem wird die Aktivierung der B-Zellen vermutlich ebenfalls über einen T-Zell-vermittelten Mechanismus behindert. Auf der Effektorebene kann Gold einen weiteren Einfluss auf proteolytische Enzyme durch Interaktion mit Disulfidbrücken ausüben. Weiterhin zeigen die destruktiven synovialen Fibroblasten bei in vitro-Studien toxische Deformierungen und Lysezeichen, so dass möglicherweise auch in dieser Phase Gold wirksam ist. Zusammenfassend ist Gold weiterhin eines der faszinierendsten antirheumatischen Pharmaka mit einem außerordentlich vielfältigen Wirkungsspektrum. Durch weitere Analyse molekularer Mechanismen, insbesondere im Bereich der Signaltransduktion, dürften in absehbarer Zeit neue fundamentale Erkenntnisse über seine Wirkung entwickelt werden, die sicher auch Rückschlüsse auf die Wirksamkeit anderer Antirheumatika erlauben und zum Pathogeneseverständnis der rheumatoiden Arthritis beitragen werden.

Summary

Gold was first used 90 years ago by Robert Koch for the treatment of tuberculosis based on the assumption that rheumatoid arthritis was caused by microbacteria. It soon became clear that this would not explain the action of gold in rheumatoid arthritis, and since then scientists have been struggling to elucidate the mechanisms of gold‘s action in the treatment of rheumatic diseases. In nearly every area of immunology inhibiting actions of gold could be documented; however, it is still unclear if there is a common denominator or if there are parallel modes of actions which are independent of each other. In any case, also based on recent studies the reactivity of gold compounds with thiol groups appears to the predominant factor. Analyzing the actions of gold in the different phases of an immune reaction suggested that gold plays an important role already in the initiation, namely the uptake and presentation of foreign antigens. Thus, gold is taken up by the macrophages and stored in the lysosomes which are called aureosomes where gold inhibits antigen processing. Especially peptide antigens, which contain sulfur such as cysteine and methionine, are important. Moreover, it could be shown that gold supresses NF-kappa B binding activity as well as the activation of the I-kappa B-kinase. This mechanism results in a subsequently reduced production of pro-inflammatory cytokines, most notably TNF-α, interleukin-1 and interleukin-6. On the subsequent T-cell level, gold has been shown to induce an upregulation of IL-4mRNA, resulting in a shift of the T-cell population to the Th2 phenotype. Moreover, the activation of T-cells is inhibited. On the effector level, gold inhibits proteolytic enzymes and can result in the destruction of synovial fibroblasts. In conclusion, gold remains one of the most fascinating antirheumatic drugs with multiple modes of actions.    The future analysis of molecular mechanisms, especially with regard to signal transduction, will lead to new fundamental knowledge of gold action, possible allowing a further understanding of the pathogenesis of rheumatoid arthritis.