Zelluntergänge in malignen Tumoren

Zusammenfassung

Gestörte Regulationsmechanismen des Zelltodes sind eine wichtige Ursache für die Entstehung und die Therapieresistenz maligner Tumoren. Hierbei unterscheidet man ein breites Spektrum distinkter, molekular definierter Arten des Zelltodes, wie z. B. Apoptose, Anoikis oder Nekroptose. Gleichzeitig spielt die gezielte Auslösung von Zelltod eine wichtige Rolle bei der Verhinderung von Metastasierung maligner Tumoren. Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass spezifische Arten des Zelltodes bei den einzelnen Schritten der Metastasierungskaskade relevant sind, um Zellablösung, Migration, Invasion, Intra- und Extravasation sowie die Etablierung von Mikro- oder Makrometastasen zu verhindern. Außerdem gibt es auf subzellulärer Ebene zahlreiche Vernetzungen zwischen Zelltodregulation und Metastasierung, d. h. Signalwege und individuelle Proteine, die duale bzw. multifunktionelle Wirkungen haben. Ein Beispiel dafür ist das DcR3-Protein (Decoy receptor 3), das einerseits antiapoptotisch wirkt, andererseits eine direkte fördernde Wirkung auf Invasivität und Migration von Tumorzellen hat. Zusammengefasst spielt die gezielte Auslösung definierter Zelltodesarten eine wichtige Rolle bei der Verhinderung von Metastasierung. Andererseits stellt die Metastasierung einen Selektionsmechanismus dar, der dazu führt, dass etablierte Tumormetastasen gegenüber zahlreichen Zelltodstimuli multiresistent sind. Darin ist eine wesentliche Ursache für die Therapieresistenz metastasierter Tumorleiden zu sehen. Die zukünftige Forschung muss neue diagnostische Tests entwickeln, um Resistenzverhalten und Möglichkeiten der therapeutischen Überwindung von Resistenz am individuellen Tumorgewebe der Patienten vorhersagen zu können.

Abstract

Defects in the regulation of cell death are important causes for both the development and therapy resistance of malignant tumors. Several distinct, molecularly defined types of cell death are known, such as apoptosis, anoikis, and necroptosis. Moreover, the specific triggering of cell death plays an important role in the prevention of metastasis. The results of recent studies have shown that various types of cell death are pivotal at different steps of the metastasis cascade, in order to prevent cellular detachment, migration, invasion, intravasation, extravasation and the establishment of micrometastasis and macrometastasis. At the subcellular level, numerous links exist between cell death regulation and metastasis, specifically regarding signaling pathways and individual proteins with dual or multiple functions. As an example, the decoy receptor 3 protein (DcR3) functions both as an anti-apoptotic protein and as a direct promotor of invasion and migration of tumor cells. In summary, the specific triggering of cell death plays a pivotal role for the prevention of metastasis. On the other hand, the stepwise process of metastasis represents a mechanism of selection resulting in established metastases with a multiresistant phenotype which corresponds to the clinical observation that many metastasized cancers are therapy resistant. In the future, innovative diagnostic tests to individually predict the resistance pattern and possibilities to overcome resistance are urgently needed.