Hintergrund und Fragestellung

Harnweginfektionen (HWI) zählen zu den häufigsten Infektionen [6]. Sie gelten als unkompliziert, wenn keine strukturellen oder funktionalen Veränderungen des Urogenitaltraktes vorliegen. Unkomplizierte HWI treten v. a. bei Frauen auf.

Die Behandlung unkomplizierter HWI erfolgt in der Praxis empirisch. Eine mikrobiologische Diagnostik wird in der Regel nicht durchgeführt. Ziel der ARESC-Studie war es, auf der Basis von epidemiologischen Daten und Resistenzprüfungen bestehende Empfehlungen zu evaluieren. Hier sollen die Ergebnisse aus Deutschland vorgestellt und mit den internationalen Ergebnissen verglichen werden.

Patienten und Methoden

Das Protokoll der ARESC-Studie wurde durch das „Zentrale Ethikkomitee der Bayerischen Landesärztekammer München“ (Nr. 03172) und die entsprechenden Ethikkomitees der beteiligten Länder bzw. Studienzentren positiv geprüft. Die Studie ist im Einklang mit der Deklaration von Helsinki (Edinburgh, Scotland 2000), den Richtlinien für Qualitätsstandards zum Design, der Durchführung, der Dokumentation und dem Berichtswesen von Studien am Menschen (good clinical practice, GCP) und geltenden behördlichen Anforderungen. Die schriftliche Einwilligungserklärung zur Teilnahme an der Studie lag von allen Patienten vor. Die Studie war als prospektive, multizentrische, multinationale epidemiologische Beobachtungsstudie über einen Zeitraum von 3 Jahren angelegt.

Patienten

In die Studie sollten konsekutiv 4400 Frauen im Alter von 18–65 Jahren mit den klinischen Zeichen einer unkomplizierten Infektion der unteren Harnwege (z. B. Dysurie, Harndrang, häufige Harnentleerungen, subrapubischer Schmerz) aus 62 Zentren in 9 europäischen Ländern (einschließlich Deutschland) und Brasilien aufgenommen werden. In Deutschland nahmen 8 Zentren mit einer geplanten Anzahl von 400 Patienten teil. In die Studie mit eingeschlossen wurden Patientinnen mit rekurrierenden HWI (≥3 dokumentierte HWI in den letzten 12 Monaten), Schwangere und Diabetikerinnen. Als Ausschlusskriterien galten begleitende oder prophylaktische Antibiotikabehandlungen innerhalb der letzten 5 Tage vor Aufnahme in die Studie, klinische Symptome einer Infektion der oberen Harnwege (Fieber ≥38,5°C, Flankenschmerz, Übelkeit, Unwohlsein), Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatininwert oberhalb Normalwert), strukturelle oder funktionale Anomalien der Harnwege (z. B. Obstruktionen, Urolithiasis, Tumore, neurogene Blasenfunktionsstörungen, Dauerkatheter, Stents) sowie eine fehlende Einverständniserklärung zur Teilnahme.

Prämenopausale, ansonsten gesunde, nicht schwangere Frauen im Alter von 18–45 Jahren ohne Risikofaktoren, Diabetes, rekurrierende HWI, Hormonersatztherapie (Ausnahme Kontrazeptiva) und mit einer Körpertemperatur <38°C wurden als Standardgruppe definiert. Der postmenopausale Status wurde anamnestisch erhoben.

Bei der quantitativen mikrobiologischen Diagnostik wurde eine unkomplizierte HWI definiert durch den Nachweis von ≥104 cfu/ml im Mittelstrahl- oder Katheterurin (cfu = colony forming units). Die meisten Patientinnen in Deutschland wurden von Urologen der Studie zugeführt.

Klinische Beurteilung

Nach der Einwilligungserklärung zur Teilnahme an der Studie erfolgte eine klinische Evaluation der Patienten durch körperliche Untersuchung, medizinische und pharmakologische Anamnese und Erfassung der klinischen Symptomatik. Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden gebeten, eine Mittelstrahlurinprobe in einem Weithalsurinsammelgefäß bereitzustellen. Alternativ wurde eine Urinprobe unter aseptischen Bedingungen unter Anwendung eines Einmalurinkatheters gewonnen.

Das Untersuchungsmaterial wurde umgehend mit Hilfe von Teststäbchen auf das Vorhandensein von Leukozyten (Leukozyten-Esterase-Test), Erythrozyten (Nachweis von Hämoglobin), Nitrit, Protein und Ketonkörpern untersucht und der aktuelle pH-Wert ermittelt. Anschließend wurden die Urinproben an lokale mikrobiologische Labore versandt. Der Transport erfolgte nach Raumtemperaturlagerung der Proben innerhalb von 2 h oder innerhalb von 24 h nach kühler Lagerung (4°C).

Mikrobiologie

Die Untersuchung der Urinproben wurde in den lokalen Laboren (LL) durchgeführt. Dabei galt ein Nachweis von ≥104 cfu/ml im Mittelstrahl- oder Katheterurin als positiv für eine HWI. Isolierte Stämme wurden hinsichtlich Art und Anzahl charakterisiert. Wurden nicht mehr als 2 Stämme nachgewiesen, so wurden die Stämme jeder Patientin in gefrorenem Zustand an ein Zentrallabor (ZL, Institut für Mikrobiologie, Universität Genua) verschickt und dort nochmals identifiziert. Bei einem Nachweis von >2 Stämmen wurde eine Kontamination angenommen.

Lagen abweichende Ergebnisse des LL und ZL vor, so erfolgte eine weitere Überprüfung in beiden Laboren. In Zweifelsfällen galt das Ergebnis des ZL. Die Isolate wurden im ZL biochemisch mit Hilfe des API-Systems (BioMerieux, Rom, Italien) oder vergleichbarer diagnostischer Hilfsmittel identifiziert.

Die Empfindlichkeitstestung aller Isolate erfolgte im ZL für die folgenden Antibiotika: Amoxicillin/Clavulansäure*, Ampicillin*, Cefuroxim*, Ciprofloxacin*, Cotrimoxazol*, Fosfomycin, Mecillinam, Nalidixinsäure* und Nitrofurantoin* (*jeweils von Aldrich, Italien; Mecillinam von Molekula, Frankreich; Fosfomycin von Zambon, Italien). Die Substanzen wurden entweder direkt vom Hersteller oder über andere kommerzielle Bezugsquellen bezogen. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) wurden mit Ausnahme von Fosfomycin und Mecillinam für alle Antibiotika durch das Mikrodilutionsverfahren in kationenadjustierter Mueller-Hinton-Bouillon ermittelt. Die MHK-Werte für Fosfomycin und Mecillinam wurden durch den Agardiffusionstest in Mueller-Hinton-Agar (bei Fosfomycin unter Zugabe von Glukose-6-Phosphat 25 mg/l) bestimmt.

Die Zuweisung zu den Kategorien „empfindlich“, „intermediär“ und „resistent“ erfolgte nach den Grenzwerten des CLSI 2006 (Clinical and Laboratory Standard Institute) [1, 2]. Falls Grenzwerte für einzelne Erreger nicht verfügbar waren, wurden die von Escherichia coli zugrunde gelegt, um eine vollständige Bewertung aller uropathogenen Isolate zu erhalten.

Statistik

Die Ergebnisse wurden mittels deskriptiver Statistik dargestellt. Falls möglich, wurden Variable parametrischen und nicht parametrischen Analysen unterzogen. Primärer Endpunkt war die Häufigkeit und Empfindlichkeit uropathogener Erreger, wobei regionale Ergebnisse mit einem χ2-Test verglichen wurden.

Ergebnisse

Die Untersuchung wurde in dem Zeitraum von September 2003 bis Juni 2006 durchgeführt. In Deutschland konnten von 442 rekrutierten Patienten 412 in die Studie aufgenommen werden, 30 (6,8%) wurden ausgeschlossen. Davon waren 12 Patienten jenseits der definierten Altergrenzen (>18 Jahre; <65 Jahre), 7 Patienten hatten begleitend Antibiotika erhalten, 7 Patienten wiesen Risikofaktoren (komplizierte HWI) auf und in 4 Fällen wurde keine bakteriologische Evaluation vorgenommen. Die Rekrutierung der Patientinnen erfolgete in 8 Zentren, wobei ein Zentrum (Straubing) mit weiteren 8 Subzentren zusammenarbeitete.

Ergebnisse der klinischen Untersuchung und der Urinanalysen

Die Tab. 1 und Tab. 2 zeigen die Ergebnisse der klinischen Untersuchung und der Urinanalysen aus der gesamten Studie [25] im Vergleich zu Deutschland. Ein hoher Anteil der Urinproben aus Deutschland (37,4%, n=155) wurde durch Einmalkatheter gewonnen.

Tab. 1 Demographische und anamnestische klinische Daten
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Tab. 2 Schweregrad der Symptomatik und Ergebnisse der Urinanalysen
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Ergebnisse der mikrobiologischen Diagnostik

Erregerspektrum

Tab. 3 zeigt das Erregerspektrum bei unkomplizierten HWI in Deutschland im Vergleich zum Erregerspektrum aller an der Studie teilnehmenden Länder [25]. Es wurden insgesamt 317 Isolate von 310 Patientinnen von den deutschen Studienzentren zur weiteren mikrobiologischen Untersuchung an das Zentrallabor geschickt. Der häufigste nachgewiesene Erreger war mit 76,7% (n=243, n=2315) Escherichia coli.

Tab. 3 Erregerspektrum bei Patienten mit Bakteriuriea
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Empfindlichkeitstestung

Die Ergebnisse der Empfindlichkeitstestung nach den Grenzwerten der CLSI [1, 2] von Escherichia coli und aller isolierten Erreger aus Deutschland sind im Vergleich zu den internationalen Daten [25] in der Tab. 4 dargestellt. Der Anteil der Erreger mit intermediärer Empfindlichkeit ergibt sich aus der Differenz der Anteile empfindlicher und resistenter Erreger. In Deutschland und in der internationalen ARESC-Studie isolierte Escherichia coli zeigen die höchste Empfindlichkeit gegenüber Fosfomycin mit 97,9%, 98,1% gefolgt von Mecillinam mit 97,5%, 95,8% Nitrofurantoin mit 95,4%, 95.2% und Ciprofloxacin mit 95,4%, 91,3%. Die niedrigste Empfindlichkeit wurde gegenüber Ampicillin mit 59,2%, 45,1% festgestellt.

Tab. 4 Empfindlichkeitstestung von Escherichia coli und dem gesamten Spektrum uropathogener Erreger
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Für das gesamte Erregerspektrum betrug die Empfindlichkeit gegenüber Fosfomycin 96,1%, 96,4% gegenüber Mecillinam 97,5%, 95,9%, Ciprofloxacin 92,3%, 90,0%, Nitrofurantoin 86,3%, 87,0% und Ampicillin 56,6%, 42,5%. Mit der Ausnahme der Empfindlichkeiten gegenüber Fosfomycin, Mecillinam und Nitrofurantoin ergaben sich signifikante Unterschiede im Vergleich der Länder untereinander (p<0,0001) [25].

Diskussion

Die vorliegende Untersuchung bewertet klinische, epidemiologische und mikrobiologische Aspekte bei unkomplizierten HWI. Etwa ein Viertel aller Patienten hatte definitionsgemäß (cfu≤103/ml) keine Bakteriurie. Dieser Grenzwert erfolgt unter praktischen Gesichtpunkten, da in der Routinediagnostik eine niedrigere Erregerzahl nicht sicher detektiert werden kann. Bei einem Teil der Patientinnen „ohne Bakteriurie“ mag diese bei Verwendung der Keimzahlgrenze von ≤103/ml nicht erfasst worden sein, da bekanntermaßen auch bei einer geringeren Erregerzahl (cfu=102/ml) Symptome einer akuten Zystitis auftreten können [37], die dann auch eine Antibiotikatherapie erfordert.

Escherichia coli war der am häufigsten nachgewiesene Erreger (76,7%; n=243). Diese Ergebnisse finden ihre Bestätigung in der internationalen ARESC-Studie und vorhergehender Arbeiten [12, 23, 35]. Aus der in Deutschland festgestellten Resistenzsituation ergeben sich für die empirische Therapie der akuten Zystitis folgende Empfehlungen:

Fosfomycin

Die Ergebnisse der Empfindlichkeitstestung von Escherichia coli gegenüber Fosfomycin (97,9%) decken sich mit Angabe in der Literatur [4, 15, 16] und den internationalen Ergebnissen der ARESC-Studie. Eine ähnlich günstige Datenlage ergibt sich für das gesamte Spektrum uropathogener Erreger (96,4%).

Ein Zusammenhang zwischen dem Fosfomycin-Verbrauch und der niedrigen Resistenzrate scheint nicht zu bestehen [15]. Eine Metaanalyse von 17 Vergleichsstudien belegt ein äquivalentes klinisches und mikrobiologisches Ansprechen einer Einmaltherapie mit 3 g Fosfomycin-Trometamol und anderen untersuchten Antibiotikaregimen [19, 22, 39].

Fosfomycin kann daher als ein Antibiotikum der ersten Wahl zur empirischen Kurzzeittherapie bei unkomplizierter Zystitis bei Frauen empfohlen werden.

Mecillinam

Mecillinam ist in Deutschland nicht zugelassen. Es zeigt nach Fosfomycin die höchste Empfindlichkeit gegenüber Escherichia coli und dem gesamten Erregerspektrum (jeweils 97,5%).

Die Effektivität der Pivmecillinam-Therapie wurde in der Dosierung von 1×200 mg über 7 Tage und 2×400 mg/Tag über 3 Tage in 2 Studien belegt [27, 28]. Eine 3-tägige Therapie mit Pivmecillinam wurde mit dem Regime 2×400 mg Norfloxacin verglichen. Norfloxacin ist Mecillinam dabei hinsichtlich der mikrobiologischen Eradikationsrate überlegen, Unterschiede in der klinischen Effektivität waren nicht signifikant.

Nitrofurantoin

Die Empfindlichkeitsdaten für Nitrofurantoin gegenüber Escherichia coli liegen bei 95,4% und für das gesamte Erregerspektrum bei 86,3%. Diese Unterschiede im Resistenzverhalten konnten ebenso bei der Gesamtauswertung der ARESC-Studie (95,2%, 87,0%) festgestellt werden.

Die empfohlene Therapiedauer beträgt 5 Tage [7, 36]. Eine 5-tägige Therapie mit 2×100 mg/Tag Nitrofurantoin retard war einer 3-tägigen Therapie mit 2×960 mg/Tag Cotrimoxazol äquivalent [8]. In dieser Studie war die Resistenzsituation von Cotrimoxazol gegenüber Escherichia coli mit 88% noch günstig.

In Deutschland wird der Einsatz durch die Fachinformation stark eingeschränkt. Danach darf Nitrofurantoin nur verabreicht werden, wenn effektivere und risikoärmere Antibiotika oder Chemotherapeutika nicht einsetzbar sind. Unter Berücksichtigung dieser Einschränkungen kann Nitrofurantoin als Alternative zu Fosfomycin eingesetzt werden.

Ciprofloxacin und Nalidixinsäure

In Deutschland sind 95,4% der untersuchten Escherichia-coli-Stämme und 92,3% des gesamten Erregerspektrums auf Ciprofloxacin sensibel. Ciprofloxacin hat sich in vielen Studien als sehr wirksam bei der Behandlung der unkomplizierten Zystitis erwiesen.

Die geringeren Empfindlichkeitsdaten gegenüber der Nalidixinsäure von etwa 90,5% können als Hinweis auf eine mögliche Einschrittmutation einer Chinolonresistenz gelten. Ciprofloxacin und andere Fluorchinolone sollten daher nicht mehr als Mittel der ersten Wahl für die empirische Therapie der unkomplizierten Zystitis eingesetzt werden.

Ampicillin und Amoxicillin/Clavulansäure

Die Empfindlichkeit von Escherichia coli (59,2%) und dem vollständigen Erregerspektrum (56,6%) gegenüber Ampicillin ist niedrig. Für Amoxicillin/Clavulansäure sind im Vergleich zu anderen teilnehmenden Ländern mit erheblichen länderspezifischen Variationen von 51,9% bis 93,5% die deutschen Ergebnisse der Testung (Empfindlichkeit von 88,8% für Escherichia coli und 87,0% für das gesamte Erregerspektrum) tendenziell günstiger.

Amoxicillin/Clavulansäure sollte allerdings nur als Mittel der zweiten Wahl bei unkomplizierten HWI eingesetzt werden, da eine 3-tägige Therapie mit 2-mal täglich 500/125 mg Amoxicillin/Clavulansäure einer 3-tägigen Therapie mit 2×250 mg/Tag Ciprofloxacin unterlegen war [11]. Für die Kurzzeittherapie sind Aminopenicilline offenbar nicht so geeignet.

Cefuroxim

Die Resistenztestung von Escherichia coli (91,3%) und aller uropathogener Erreger (89,2%) zeigt mit Cefuroxim ein ähnliches Empfindlichkeitsmuster wie bei Amoxicillin/Clavulansäure. Cefuroximaxetil, die orale Formulierung von Cefuroxim, konnte in einer kleinen Vergleichsstudie mit Cotrimoxazol bei einer 3-tägigen Therapie keine Äquivalenz zeigen [24].

Cotrimoxazol

Eine 3-tägige Therapie mit Cotrimoxazol galt in der Vergangenheit als empirische Standardtherapie [26, 41]. Nach den Ergebnissen der ARESC-Studie kann diese Therapie in Deutschland und in den meisten europäischen Ländern nicht mehr als Mittel der Wahl gelten, da in Deutschland etwa 26% und international 29% der Erreger resistent gegen Cotrimoxazol sind. Es bestehen allerdings erhebliche regionale Unterschiede. Als Schwellenwert für eine Empfehlung zur empirischen Therapie gilt eine Resistenzquote von 20% [9, 23, 41]. Infektionen durch resistente Escherichia-coli-Stämme zeigen gegenüber Infektionen durch sensible Stämme eine signifikant unterlegene mikrobiologische und klinische Ansprechrate [31]. Dies gilt dann auch für Trimethoprim.

Fazit für die Praxis

Die Ergebnisse zeitnaher epidemiologische Studien zur Resistenzsituation der Erreger sind für Empfehlungen zur empirischen Therapie der unkomplizierten Zystitis dringend erforderlich. Nach den vorliegenden Ergebnissen, die den Zeitraum September 2003 bis Juni 2006 umfassen, können aufgrund der günstigen Resistenzsituation gegenüber uropathogenen Erregern Fosfomycin, Mecillinam (in Deutschland nicht verfügbar) oder Nitrofurantoin (s. Einschränkungen in Deutschland) als empirische Antibiotikatherapie bei der unkomplizierten Zystitis bei Frauen eingesetzt werden. Fluorchinolone sollten wegen der zunehmenden Resistenzselektion dabei nicht mehr als Mittel der ersten Wahl gelten. Cotrimoxazol (und dies gilt auch für Trimethoprim) sollte nicht mehr zur empirischen Therapie herangezogen werden, es sei denn es liegen lokal valide Untersuchungsergebnisse vor, die eine Resistenzrate von <20% belegen. Die hier untersuchten Aminopenicilline, für die entweder hohe (Ampicillin) bzw. mittlere Resistenzraten vorliegen, eignen sich nicht für die Kurzzeittherapie der unkomplizierten Zystitis.