⁶⁸Ga-NODAGA-RGDyK for α_vβ₃ integrin PET imaging

 

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Summary

Aim: To visualize neovasculature and/or tumour integrin α_vβ₃ we selected the binding moiety Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys (RGDyK) coupled to NODAGA for labeling with ⁶⁸Ga. Methods: NODAGA-RGDyK (ABX) was labeled with the ⁶⁸Ga eluate from the ⁶⁸Ge generator IGG100 using the processor unit PharmTracer. Biodistribution was measured in female Hsd mice sacrificed 10, 30, 60 and 90 min after i. v. injection of ⁶⁸Ga-NODAGA-RGDyK for OLINDA dosimetry extrapolated to humans. Tumour targeting was studied in SCID mice bearing A431 and other tumour transplants using microPET and biodistribution measurements. Results: Effective half-life of ⁶⁸Ga-NODAGA-RGDyK was ∼25 min for total body and most organs except liver and spleen that showed stable activity retention. With a bladder voiding interval of 0.5 h the calculated effective dose (ED) was 0.012 and 0.016 mSv/MBq for males and females, respectively. Rapid uptake within 10 min was observed in A431 tumours with dynamic PET followed by a slow release. Biodistribution measurements showed a ⁶⁸Ga-NODAGARGDyK uptake in A431 tumours of 3.4 ± 0.4 and 2.7 ±0.3%ID/g at 1 and 2 h, respectively. Similar uptakes were observed in a mouse and human breast and ovarian cancer xenografts. Co-injection of excess (5 mg/kg) unlabeled NODAGA- RGDyK with the radiotracer reduced tumour uptake at one hour to 0.23 ± 0.01%ID/g, but similarly decreased uptake in normal organs as well. When unlabeled peptide was injected 15 min after ⁶⁸Ga- NODAGA- RGDyK, uptake diminished particularly in tumour and adrenals, suggestive of a different binding mode compared with other normal tissues. Conclusion: NODAGA- RGDyK was reliably labeled with ⁶⁸Ga and revealed a predicted ED of 0.014 mSv/MBq. Tumour uptake was rapid and significant and was chased with unlabeled RGDyK in a similar manner as adrenal uptake.

Zusammenfassung

Ziel: Zur Darstellung von Integrin αvβ3 von Tumoren oder Tumorneugefäßen wählten wir das zyklische Bindungspeptid Arg-Gly-Asp-D-Tyr- Lys (RGDyK) gekoppelt an NODAGA zur Markierung mit ⁶⁸Ga. Methoden: NODAGA-RGDyK (ABX) wurde mit dem ⁶⁸Ga-Eluat des ⁶⁸Ge-Generators IGG100 markiert mit der Prozessoreinheit PharmTracer. Bioverteilungen wurden in weiblichen Hsd-Mäusen 10, 30, 60 und 90 min nach i.v.-Injektion von ⁶⁸Ga-NODAGARGDyK gemessen und als OLINDA-Dosimetrie auf den Menschen projiziert. In SCID-Mäusen, die A431 und andere Tumoren trugen, wurde die Tumoraufnahme mit microPET und Bioverteilungen studiert. Ergebnisse: Die effektive Halbwertszeit von ⁶⁸Ga- NODAGA- RGDyK war ∼25 min im Ganzkörper und den meisten Organen außer Leber und Milz, für die eine stabile Aufnahme gemessen wurde. Die für Frauen und Männer berechnete effektive Dosis (ED) war 0.012 bzw. 0.016 mSv/MBq mit der Annahme eines Blasenleerungsintervalls von 0.5 h. Mit dynamischem PET wurde eine rasche A431- Tumor aufnahme innerhalb von 10 Minuten beobachtet, gefolgt von einem langsamen Abfluss. Bioverteilungen zeigten eine A431- Tumor aufnahme von ⁶⁸Ga-NODAGARGDyK von 3.4 ± 0.4 und 2.7 ± 0.3%ID/g nach 1 bzw. 2 Stunden. Ähnliche Tumoranreicherungen in der Maus wurden in einem Mausund Humanbrustkrebs gemessen sowie in humanem Ovarialkrebs. Co-Injektion mit einer Überdosis (5 mg/kg) unmarkiertem NODAGA- RGDyK mit dem Radiopharmazeutikum reduzierte die Tumoraufnahme auf 0.23 ± 0.01%ID/g nach 1 Stunde, jedoch wurde eine ähnlich reduzierte Aufnahme auch in andern normalen Organen beobachtet. Wenn unmarkiertes Peptid 15 min nach ⁶⁸Ga- NODAGA-RGDyK injiziert wurde, verminderte sich die Aufnahme besonders in Tumor und Nebennieren. Diese Beobachtung kann im Vergleich zu anderen Normalgeweben als unterschiedliches Bindungsverhalten gedeutet werden. Schlussfolgerung: NODAGA-RGDyK konnte zuverlässig mit ⁶⁸Ga markiert werden und zeigte für Menschen eine vorhergesagte ED von 0.014 mSv/MBq. Die Tumoranreicherung war schnell und signifikant. Sie wurde aus Tumor und Nebennieren durch nachgespritztes, unmarkiertes NODAGA-RGDyK in ähnlicher Weise verdrängt.

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